Bunama ve Alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıklar, beyinde anormal şekilde katlanarak biriken proteinlerin sinir hücrelerini öldürmesiyle karakterize ediliyor. Bu süreçte en önemli aktörlerden biri tau proteinleri. Normal şartlarda beyin yapılarının stabilizasyonunda ve besin taşınmasında görev alan tau, yanlış katlandığında kümelenerek hücreler için toksik hale geliyor.
Kaliforniya Üniversitesi araştırmacıları, laboratuvarda insan kök hücrelerinden türetilen nöronlar üzerinde CRISPR tabanlı gen taraması yaparak tau birikiminin genetik temelini inceledi. Çalışmada, Alzheimer ile bağlantılı MAPT V337M mutasyonunu taşıyan insan nöronları kullanıldı. Bu mutasyon, tau proteinlerinin “Alzheimer kıvrımı” olarak bilinen zararlı bir yapıya bürünerek daha fazla kümelenmesine yol açıyor.
UCLA’dan nöroloji ve biyolojik kimya uzmanı Avi Samelson, gerçek hastalık mutasyonunu taşıyan insan nöronlarının kullanılmasının bulguların klinik açıdan daha anlamlı olmasını sağladığını belirtti.
20 bin gen tek tek incelendi
Bilim insanları CRISPR teknolojisiyle insan genomundaki yaklaşık 20 bin geni tek tek devre dışı bırakarak her birinin toksik tau kümelenmesi üzerindeki etkisini analiz etti. Sonuçta, binden fazla genin beyin için zararlı tau birikiminde rol oynadığı saptandı.
Ek analizlerde, CRL5SOCS4 adlı bir protein kompleksinin kilit rol oynadığı belirlendi. Bu kompleks, tau proteinlerine moleküler bir “etiket” ekleyerek onları hücrenin çöp öğütücüsü olarak tanımlanan proteazomlara yönlendiriyor. Böylece zararlı tau proteinleri parçalanarak hücreden uzaklaştırılıyor.
Araştırmacılar, laboratuvar bulgularını gerçek hasta verileriyle karşılaştırmak için Seattle Alzheimer’s Disease Brain Atlas’tan yararlandı. Alzheimer hastalarının beyin dokularına dayanan bu verilerde, CRL5SOCS4 ifadesi yüksek olan hücrelerin daha uzun süre hayatta kaldığı görüldü.
Mitokondrideki bozulma önemli bir ipucu
Çalışma ayrıca, hücrenin enerji üretim merkezleri olan mitokondrilerdeki bozulmanın da tau toksisitesini artırabileceğini ortaya koydu. Mitokondri fonksiyonunu etkileyen genler devre dışı bırakıldığında, tau proteinlerinin küçük ancak biyobelirteç niteliğinde parçalarının oluştuğu tespit edildi.
Bu tau parçalarının, Alzheimer hastalarının kan ve beyin-omurilik sıvısında saptanan güvenilir biyobelirteçlerle benzerlik gösterdiği aktarıldı. Oksidatif stresin artmasıyla birlikte tau’nun daha “yapışkan” hale gelerek kümelenmeye yatkınlaştığı belirtildi.
Olası tedavi yolları paylaşıldı
Araştırmacılar, iki olası tedavi yaklaşımına dikkat çekiyor:
CRL5SOCS4 aktivitesini artırarak tau proteinlerinin kümelenmeden önce daha etkin biçimde temizlenmesi
Oksidatif stresten etkilenen proteazomları koruyarak tau’nun düzgün şekilde parçalanmasını sağlamak
Çalışmanın yazarı Martin Kampmann, gelecekteki tedavilerin vücudun doğal nörodejenerasyon karşıtı mekanizmalarını güçlendirmeyi hedefleyebileceğini söyledi.
Araştırma, bilim dergisi Cell’de yayımlandı.